Konferenz
ASOBIOTICS 2024
Antibiotics and microbiome editors based on programmable targeting of RNA
Das internationale Symposium, das vom 12. bis 13. September in Würzburg stattfindet, befasst sich mit den Herausforderungen, die mit der Weiterentwicklung von ASOs von der Grundlagenforschung hin zu praktischen Lösungen im Kampf gegen antimikrobielle Resistenzen und neu auftretende Infektionen verbunden sind.
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Antisense-Technologien haben das Potenzial, die Grundlage für die Entwicklung einer neuen Generation von Antibiotika zu bilden. Nach dem Einbringen in die Bakterienzelle können kurze Antisense-Oligonukleotide (ASO) oder deren Nachbildungen die bakterielle Genexpression direkt steuern. ASOs lassen sich auf Basis einfacher Basenpaarungsregeln leicht programmieren. Dies ermöglicht ein rationales und spezifisches Wirkstoffdesign und eröffnet unzählige Anwendungsmöglichkeiten, darunter die schnelle Entwicklung von ASOs, die neu auftretende Krankheitserreger abtöten, arzneimittelresistente Stämme sensibilisieren oder die Expression wichtiger Virulenzfaktoren blockieren können – bei gleichzeitiger Schonung des körpereigenen Mikrobioms. Trotz zahlreicher Wirksamkeitsnachweise in vitro und in vivo gegen eine Vielzahl bakterieller Krankheitserreger sind ASOs bislang nicht als Arzneimittel zugelassen.
Das internationale Symposium ASOBIOTICS 2024 bietet ein Forum zur Diskussion der Herausforderungen bei der Weiterentwicklung antibakterieller Antisense-Oligonukleotide (ASOs) von einem vielversprechenden Forschungsgebiet zu einer angewandten Technologie, die in der Lage ist, die sich verschärfende Krise der antimikrobiellen Resistenz zu bewältigen und Lösungen für die Analyse genetisch schwer zu bekämpfender Mikroben zu liefern.
Themen der Konferenz sind: Auswahl von RNA-Zielmolekülen und ASO-Design, Auswertung der ASO-Chemie, Verabreichungstechnologien und bakterielle Aufnahmemechanismen sowie Anwendungen in Modellmikroben, mikrobiellen Konsortien und Phagen. ASOBIOTICS 2024 wird eine Vielzahl von Gelegenheiten für informelle Gespräche zwischen den Teilnehmenden bieten, um die weltweite Forschungsgemeinschaft, die auf dem Gebiet der antimikrobiellen ASOs tätig ist, zu vernetzen.
Das Symposium, das durch das Helmholtz-Institut Würzburg organisiert wird, findet am 12. und 13. September in Würzburg statt. Eine Anmeldung ist nicht mehr möglich.
Nuno F. Azevedo - Universität Porto, PT
Nuno Filipe Azevedo ist derzeit außerordentlicher Professor an der Fakultät für Ingenieurwissenschaften der Universität Porto (FEUP, Portugal) und ein leitender Wissenschaftler bei LEPABE (Laboratory for Process Engineering, Environment and Energy). Sein Hauptforschungsinteresse gilt der Erforschung von Nukleinsäure-Mimetika (NAMs) zur schnellen Diagnose und Behandlung von Bakterien und Multispezies-Biofilmen. Er war Projektleiter des EU-finanzierten Projekts DelNAM, bei dem Vektoren wie Liposomen verwendet wurden, um die Aufnahme antibakterieller NAMs in Bakterienzellen und Biofilme zu ermöglichen. Derzeit ist er am EU-finanzierten Projekt e.Biofilm beteiligt, das darauf abzielt, Multispezies-Biofilme im Labor zu konstruieren, zu modellieren und zu charakterisieren, wobei hier die räumliche Struktur der mikrobiellen Gemeinschaft berücksichtigt wird. Wenn man versteht, wie sich Biofilme entwickeln, kann man Strategien verbessern, um Biofilm-bedingte Infektionen zu kontrollieren.
Lars Barquist - Universität Toronto, CA
Lars Barquists Arbeitsgruppe entwickelt neue statistische und bioinformatische Ansätze zur Analyse und Visualisierung funktioneller Genomdaten. Die Forscher:innen analysieren umfangreiche Sequenzierdaten mit modernen computergestützten Technologien, um neue Einblicke in die Krankheitsentstehung bei Infektionen zu gewinnen und RNA-basierte Therapieansätze zu entwickeln.
Franziska Faber - Universität Würzburg, DE
Franziska Fabers Arbeitsgruppe erforscht das Zusammenspiel von Clostridioides difficile, einem Darmpathogen, und der intestinalen Mikrobiota. Ziel der Gruppe ist es, die Virulenz-Kontrolle während dieser Wechselwirkungen auf der RNA-Ebene besser zu verstehen. Dieses Wissen soll dann für die Entwicklung neuer antimikrobieller Wirkstoffe auf RNA-Basis genutzt werden.
Bruce Geller - Oregon State University, US
Bruce Geller (emeritierter Professor an der Oregon State University) und seine Mitarbeiter haben viele grundlegende Arbeiten zu antibakteriellen Phosphorodiamidat-Morpholino-Oligomeren (PMOs) geleistet. Dazu gehören Verbesserungen bei der Aufnahme in Bakterienzellen durch die Konjugation von PMOs mit zelldurchdringenden Peptiden, der Nachweis des Wirkmechanismus von PMOs und deren Wirksamkeit in verschiedenen Mäuse-Infektionsmodellen sowie die Identifizierung eines Mechanismus der spontanen Resistenz gegen Peptid-PMOs (PPMOs). Im späteren Teil seiner akademischen Laufbahn arbeitete sein Labor eng mit dem Labor von David Greenberg zusammen, um die Verwendung von PPMOs zur Hemmung von Antibiotikaresistenzgenen und zur Wiederherstellung der Empfindlichkeit gegenüber MDR-Erregern zu etablieren. Um antibakterielle PPMOs zu vermarkten, haben Drs. Geller und Greenberg das Unternehmen Silentium Biosciences gegründet. Beide sind noch aktiv an der Entwicklung der Antisense-Therapeutika des Unternehmens beteiligt.
David Greenberg - UTSW Dallas, US
David Greenberg, M.D., is Professor of Infectious Diseases and Microbiology at UT Southwestern Medical Center. He is also a Distinguished Teaching Professor and received numerous David Greenberg ist Professor für Infektionskrankheiten und Mikrobiologie am UT Southwestern Medical Center. Er ist außerdem Lehrprofessor und wurde mehrmals für gute Lehre ausgezeichnet. Nach seinem Abschluss an der Johns-Hopkins-Universität kehrte er nach Houston zurück, um Medizin am Baylor College of Medicine zu studieren (M.D.). Dort absolvierte er anschließend eine Facharztausbildung in Innerer Medizin und arbeitete als leitender Assistenzarzt. Er ist vom American Board of Internal Medicine als Spezialist für Infektionskrankheiten zertifiziert und gehört seit 2010 der UT Southwestern an. Seine Forschungsinteressen drehen sich um die zunehmende Krise der Antibiotikaresistenzen. Er ist aktiv an der Entwicklung innovativer Strategien beteiligt, um neue Therapeutika zur Bekämpfung arzneimittelresistenter Bakterien unter Verwendung von Antisense-Techniken zu finden. Er ist ein international führender Forscher auf dem Gebiet der Peptid-konjugierten Phosphorodiamidat-Morpholino-Oligomere als pathogen-spezifische Antibiotika und hat hierzu zahlreiche Publikationen veröffentlicht. Dr. Greenberg, Mitglied der Infectious Diseases Association of America, ist Gutachter für zahlreiche Fachzeitschriften im Bereich Infektionskrankheiten und Autor eines der führenden Lehrbücher für Infektionskrankheiten.teaching awards. After graduating from the Johns Hopkins University, he returned to Houston to attend Baylor College of Medicine where he completed medical school, an internal medicine residency and served as a Chief Resident. Dr. Greenberg then received his Infectious Diseases training at the National Institutes of Health and joined the faculty at UT Southwestern in 2010. His research interests revolve around the increasing crisis of antibiotic resistance. He is actively involved in developing innovative strategies to develop new therapeutics to combat drug-resistant bacteria utilizing antisense modalities. He is a leading international researcher in the use of peptide-conjugated phosphorodiamidate morpholino oligomers as pathogen-specific antibiotics and has published widely in this field. Dr. Greenberg, a Fellow in the Infectious Diseases Association of America, serves as a reviewer for numerous Infectious Diseases journals and is an author for one of the leading Infectious Diseases textbooks.
Hans Maric - RVZ, Universität Würzburg, DE
Die Emmy Noether-Gruppe unter der Leitung von Hans Maric am Rudolf-Virchow-Zentrum (Würzburg) setzt miniaturisierte automatisierte und parallele kombinatorische Synthese für die in vitro Evolution peptidischer Moleküle ein. Dem Labor ist es kürzlich gelungen, Peptid-Nukleinsäuren (PNAs) effizient im Bibliotheksformat herzustellen. Diese konnten dann direkt auf Antisense-Oligonukleotid (ASOs) Aktivität zur Blockade von mRNA wichtiger bakterieller Gene gescreent werden. Das Team möchte nun das Verständnis der strukturellen Voraussetzungen für die Aufnahme von PNAs sowie deren Wirksamkeit vertiefen und diese Erkenntnisse nutzen, um neue Bausteine für das kombinatorische Screening verbesserter Analoga einzuführen.
Peter Nielsen - Universität Kopenhagen, DK
Peter Nielsen ist seit 1995 ordentlicher Professor an der Universität von Kopenhagen (Dänemark). Er ist einer der Erstbeschreiber der Peptid-Nukleinsäuren (PNA) (1991). In den vergangenen 32 Jahren hat er diese DNA-Mimik-Polymere im Hinblick auf Chemie, den Ursprung des Lebens, Molekularbiologie und die Arzneimittelforschung intensiv untersucht und weiterentwickelt. Im Jahr 1998 führte seine Gruppe das Konzept der PNA-Antisense-Antibiotika ein und verbesserte das Konzept anschließend zu bakteriendurchdringenden Peptid-PNA-Konjugaten. Seit kurzem liegt ihr Schwerpunkt wieder bei der Entdeckung neuartiger Antisense-Antibiotika, die auf PNA-Basis gegen multiresistente bakterielle Infektionen wirken. Ziel ist es hier, die Möglichkeiten und Grenzen dieser Technologie bezüglich Entdeckung/Entwicklung von Arzneimitteln zu beschreiben.
Nadja Patenge - Universität Rostock, DE
Die Gruppe von Nadja Patenge an der Universitätsmedizin Rostock interessiert sich für die Regulierung der Virulenz von Streptokokken und für neue Ansätze zur Bekämpfung von Streptokokken-Infektionen. Ihr derzeitiger Schwerpunkt liegt auf der Peptid-Nukleinsäure (PNA) Antisense-Technologie. Ein Hauptthema ist die Optimierung der antimikrobiellen Wirkung von Antisense-PNAs auf Streptococcus pyogenes und S. pneumoniae durch Verbesserung der bakteriellen PNA-Aufnahme mit Hilfe verschiedener Trägermoleküle. Die in vitro beobachteten Wirkungen der PNA-Behandlung wurden aus ethischen Gründen bisher an der wirbellosen Großen Wachsmotte (Galleria mellonella) als Infektions-/Behandlungsmodell evaluiert. Zu den laufenden Projekten gehören Off-Target-Effekte der PNA-Behandlung auf das bakterielle Transkriptom und die Dynamik der Resistenzentwicklung im Vergleich zu herkömmlichen Antibiotika.
Oliver Seitz - Humboldt-Universität zu Berlin, DE
Oliver Seitz ist ordentlicher Professor an der Humboldt-Universität zu Berlin. Er erhielt seinen Doktortitel 1995 von der Universität Mainz. Nach einem Postdoc-Aufenthalt am Scripps Research Institute in La Jolla (Kalifornien) wechselte er an die Universität Karlsruhe. Im Jahr 2000 wurde er Gruppenleiter am Max-Planck-Institut für Molekulare Physiologie in Dortmund, bevor er an die Fakultät in Berlin wechselte. Oliver Seitz interessiert sich sehr für Nukleinsäure- und Proteinchemie, die es ermöglicht, zelluläre und biochemische Prozesse zu analysieren und zu stören. Dazu gehören die chemische Biologie post-translational modifizierter Proteine, peptid- und nukleinsäure-basierte Chemie, Protein-Imaging und mRNA-Imaging. Für seine Arbeiten erhielt er einen ERC Advanced Grant und die Max-Bergmann-Medaille.
Joanna Trylska - Universität Warschau, PL
Die Gruppe von Joanna Trylska am Zentrum für neue Technologien der Universität Warschau setzt sowohl experimentelle als auch rechnerische Methoden ein, um antibakterielle Strategien auf der Grundlage von Peptiden und Peptidnukleinsäuren (PNA) zu untersuchen. Wir verwenden PNA-Oligomere, um verschiedene bakterielle RNAs zu hemmen und neue antibakterielle Ziele zu identifizieren. So haben wir beispielsweise entdeckt, dass PNA-Oligomere die Toxin-Antitoxin-Systeme in E. coli aktivieren können. Außerdem suchen wir nach PNA-Trägern zum Transfer in bakterielle Zellen. Wir haben herausgefunden, dass Vitamin B12 und Eisenchelatoren auf Peptidbasis (Siderophor-Nachahmer) PNA-Oligomere nach E. coli transportieren. Darüber hinaus entwerfen wir kurze, amphipathische, membranaktive Peptide und verwenden Kohlenwasserstoff-Stapling, um ihre Sekundärstruktur zu stabilisieren. Eine solche Verklammerung verbessert die Membrandestabilisierung und -penetration und erhöht damit die antibakterielle Aktivität der Peptide. Wir interessieren uns auch für virale Proteasen und untersuchen, wie makromolekulare Ballung die Dynamik und Funktion dieser Proteasen beeinflusst.
Jörg Vogel - Helmholtz-Institut Würzburg (HIRI), DE
Jörg Vogels Arbeitsgruppe erforscht die RNA-Welt von Bakterien während Infektionen und in ihrer natürlichen Umgebung. Mithilfe hochauflösender Methoden versuchen die Forscher:innen zu verstehen, wann, wie und warum Bakterien RNA-basierte Mechanismen nutzen, um ihre Gene an- oder abzuschalten. Dieses Wissen möchte die Vogel-Gruppe nutzen, um neuartige RNA-basierte Therapeutika zu entwickeln.
Eylon Yavin - Hebräische Universität, Jerusalem, IL
Das Labor von Eylon Yavin an der School of Pharmacy, Medizinische Fakultät, Hebräische Universität Jerusalem (Israel), konzentriert sich auf die Entwicklung von DNA-Mimetika, so genannten Peptid-Nukleinsäuren (PNAs), als Antisense-Oligonukleotide (ASOs) und als RNA-Sensoren.
Das Labor hat in der Vergangenheit PNAs für die Krebstherapie entwickelt (antimiRs und splice-switching Oligonukleotide) und hat in den letzten Jahren viel daran gearbeitet, um hochempfindliche und selektive RNA-Sensoren (sogenannte FIT-PNAs) für die Diagnose von Krebs und humanen Krankheitserregern (P. falciparum) zu entwickeln. Einige ihrer neuesten Arbeiten haben gezeigt, dass diese RNA-Sensoren selektiv auf Einzelpunktmutationen ansprechen, die mit der Arzneimittelresistenz bei Malaria in Verbindung gebracht werden; eine Erkenntnis, die die patientennahe Sofortdiagnostik (Point-of-Care-Diagnostik; POCT) vorantreiben könnte.