Dr. Redmond Smyth

RNA ist ein vielseitiges Molekül. Sie ist Botenmolekül für die Proteinsynthese, verfügt aber ebenfalls über nicht-kodierende Elemente. Diese nicht-kodierenden Elemente regulieren die Aktivität von Zellen durch spezifische Interaktionen mit Proteinen, kleinen Molekülen und sogar anderen Nukleinsäuren. RNA-Viren nutzen diese nicht-kodierenden RNA-Elemente in fast jeder Phase ihres Vermehrungszyklus aus, um das Spleißen, die Translation, das Umgehen der Wirtszellabwehr, die virale Evolution und die Zugänglichkeit für die Bindung von Medikamenten zu beeinflussen. Diese Eigenschaften haben einen Vorteil: Nicht-kodierende RNA kann das nützliche Ziel antiviraler Interventionen sein. Und dies könnte die Behandlung von Infektionskrankheiten revolutionieren.

Die Arbeitsgruppe verwendet einen integrativen strukturellen, funktionellen und evolutionären Ansatz zur Entdeckung und mechanistischen Charakterisierung von nicht-kodierenden RNA-Strukturen, die an der Replikation und Evolution von Viren beteiligt sind. Bei RNA ist es, genau wie bei Proteinen, in der Regel die übergeordnete Struktur und nicht die Primärsequenz, die ihre Funktion bestimmt. Wir wissen noch nicht genau, wie genau die RNA-Struktur verschiedene biologische Funktionen steuert. Darüber hinaus erfährt RNA leicht strukturelle Veränderungen, die es ihr ermöglichen, zwischen verschiedenen Funktionen bzw. An- und Aus-Zuständen zu wechseln oder in verschiedenen Umgebungen und in Gegenwart von Liganden spezifische Faltungen anzunehmen. Diese Dynamik der RNA hat traditionell die strukturelle Charakterisierung der RNA durch biochemische und biophysikalische Ansätze vereitelt. Die Nachwuchsgruppe von Redmond Smyth arbeitet daran, die Beziehung zwischen Struktur und -Funktion von RNA zu entschlüsseln. Dafür entwickeln die Forscher neue Methoden zur Untersuchung der RNA-Strukturdynamik. Langfristig soll dieses Wissen der Entwicklung kleinmolekularer Medikamente nutzen, die als neuartige antivirale Strategie in die RNA-Struktur eingreifen.

Ein weiteres zentrales Thema ist die Frage, wie RNA-Struktur die virale Evolution beschränkt. Retroviren, wie z.B. HIV, verpacken zwei Kopien ihres RNA-Genoms in jedes Virion. Das ermöglicht Rekombination (Template-Switching) und die Bildung von Genom-Chimären während der Replikation. Eine andere weit verbreitete Strategie, die bei Rotaviren und Grippeviren beobachtet wird, ist die Segmentierung des Genoms, die zu einer genetischen Neuanordnung (Reassortment) führt. Reassortment und Rekombination sind Prozesse, die nicht zufällig stattfinden und von denen bekannt ist, dass sie von der RNA-Sequenz und -Struktur abhängen. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind bisher jedoch nur unzureichend erforscht. Die Nachwuchsgruppe von Redmond Smyth untersucht diese Mechanismen mit dem Ziel, Strategien zur Vorbeugung und Bekämpfung von Krankheiten zu verbessern. Es gilt, die Entstehung neuer Virusstämme auf der Bevölkerungsebene zu verstehen, beispielsweise potenziell pandemischer Grippeviren, die durch die genetische Neuanordnung des viralen Genoms in Menschen, Schweinen oder Vögeln entstehen. Auf individueller Ebene geht es um die Frage, wie die RNA-Struktur dazu beiträgt, das Immunsystem zu umgehen und die Entstehung arzneimittelresistenter Viren begünstigt. Diese grundlegenden Erkenntnisse sollen es in Zukunft ermöglichen, die Rekombination und genetische Neuanordnung zur Entwicklung sicherer Gentherapie-Vektoren und leistungsfähiger neuer Impfstoffplattformen zu nutzen.